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TRATAMENTO BIOLÓGICO NA ARTERITE DE TAKAYASU

A Arterite de Takayasu (TAK) apresenta algumas peculiaridades interessantes que demandam atenção ao abordarmos seu tratamento. A inflamação da parede das artérias por ela afetada é de natureza granulomatosa e costuma levar à estenose de artérias de grande calibre, na maioria dos casos. Pode também levar à oclusão, dilatação ou aneurisma, especialmente dos segmentos proximais da aorta e ramos do arco aórtico.

A variabilidade regional é uma das principais particularidades da TAK, por conseguinte, citarei o país de procedência dos estudos clínicos. A incidência por milhão de habitante varia muito: 0,2 na Inglaterra; 0,8 na Suécia; 2,6 nos EUA; 60 no Japão (23x EUA); 200-300 na Índia (96x EUA). Ainda não temos estudos epidemiológicos de AT no Brasil. A distribuição sexual varia de 8 mulheres para cada homem nos EUA, até 4:1 na Índia, sendo na maioria jovens. A apresentação inicial mais comum na Índia é hipertensão arterial; nos EUA e Itália é sopro carotídeo; sendo que no México é ausência de pulsos.

Os achados laboratoriais são inespecíficos na TAK. O VHS está elevado em cerca de 72% dos casos durante as crises. No entanto, o VHS permaneceu elevado em 56% dos pacientes, apesar de remissão clínica, e permaneceu baixo em 28% dos pacientes, apesar da doença estar ativa.

A TAK tem caráter recorrente na maioria dos casos. Recaídas ocorrem em mais de 70%, quando considerado apenas o tratamento convencional de cascata de glicocorticoide, partindo de 1 mg/ kg. A TAK pode levar a décadas de morbidade, incapacidade e queda da qualidade de vida . A mortalidade é 3 vezes maior que da população geral . A variação regional também se expressa na evolução para tratamento cirúrgico, que atinge 62% na Austrália e 28,8% nos EUA. O dano vascular pode ser aferido por uma ferramenta recém padronizada e apresentada no ACR 2018 por Krishnamurthy Venkataraman e colaboradores: o TADS – Takayasu Arteritis Damage Score.

A Conferência de Tóquio de 1994 padronizou a classificação mais atual de território acometido pela TAK, conforme resume a figura abaixo.

O racional para o tratamento biológico na TAK deriva, entre outros, da experiência positiva na Arterite de Células Gigantes (CGA) e em doenças inflamatórias granulomatosas. A CGA e a TAK são as duas principais vasculites de grandes vasos. Elas compartilham algumas semelhanças em relação às suas apresentações clínicas, radiológicas e histológicas, mas alguns processos patogênicos na CGA e TAK são ativados de forma diferente, explicando assim sua sensibilidade diferente às terapias biológicas . Várias alterações fisiopatológicas também reforçam o racional de tratamento biológico na TAK. Por exemplo: encontramos na TAK um aumento sérico de IL-6, IL-8, IL- -17A, IL-18, IFN-γ e aumento da expressão CD28. Há também um aumento de células T produtoras de TNFα, correlacionado à atividade da doença. Além disso, sabemos que o TNFα é crítico na formação do granulomas e na ativação endotelial. Agentes anti-TNF-α parecem ser eficazes no tratamento de TAK, mas não de CGA3 .

Os agentes biológicos vem sendo cada vez mais utilizados no tratamento da TAK. A coorte norueguesa mostrou um aumento no uso de Anti-TNFs no tratamento de 14% para 44% dos casos. A Taxa de remissão sustentada obtida por Anti-TNFs, em comparação aos DMARDs, foi de 42% versus 20% (p = 0.03). Já a proporção de pacientes com ausência de novas lesões em 5 anos é: 29% de 2000-2004; 39% de 2005-2009; 59% 2010-2012.

Nos estudos clínicos, a avaliação de atividade da TAK é feita pelo critério NIH – National Institute of Health (critério não validado, mais comumente utilizado nos estudos retrospectivos) ou pelo ITAS 20106 – The Indian Takayasu Clinical Score (validado, predominante nos estudos prospectivos).

Uma boa notícia para a desejada formatação de melhores estudos clínicos em TAK foi a publicação das recomendações EULAR 2018 para o uso de imagens no manejo de vasculites de grandes vasos . Entre as 12 recomendações, destacamos: a do uso do PET-CT, para detectar alterações murais e luminais extracranianas; a do uso da RMN, como primeiro teste; a do desencorajamento de se utilizar US, CT e RMN nos casos em remissão; e, por fim, a do alerta para não se utilizar mais a angiografia convencional.

Entre os estudos de uso de Anti-TNFs na TAK, predominam estudos retrospectivos ou de pequenas séries de casos com Infliximabe (IFX) e Certolizumabe (CTZ). O Infliximabe (IFX) foi estudado em diversas pequenas séries de casos, das quais cito Mekinian et. al. 20128 e Comarmond et. al. 20129 , e uma revisão sistemática, todos sugerindo um papel promissor e poupador de corticóide, mas não conseguindo gerar uma recomendação, devido à limitação da qualidade dos estudos.

Em um estudo recente, Novikov mostrou que todos os 10 pacientes que usaram o Certolizumabe (CTZ) responderam com remissão e reduziram o uso de corticoides e metotrexato. O ITAS normalizou em 9 dos 10 pacientes. Os únicos efeitos colaterais foram infecções leves. O fato de que em 7 pacientes a remissão foi mantida por apenas 4 meses sugere que a retirada de corticoides e metotrexato possa ter sido demasiadamente precoce.

Como a grande maioria das pacientes está em idade fértil, o resultado positivo com CTZ é promissor, uma vez que esse é o agente biológico mais seguro na gravidez. Na AT temos um risco aumentado de complicações hipertensivas, embora a gravidez não tenha aumentado a atividade de doença, como demonstrou a revisão sistemática de M Gatto em 201212 .

O agente biológico com mais trabalhos científicos recentes é o Tocilizumabe (TCZ). A maior série de casos já relatada foi o recente estudo francês de Mekinian, que incluiu 46 pacientes refratários a DMARDs (um viés de seleção de pacientes mais graves), com pelo menos 3 meses de uso do TCZ. O estudo foi retrospectivo e multicêntrico, pareado com grupo em uso só de DMARDs. A sobrevida livre de eventos em 3 anos sob TCZ foi 80% versus 50% do grupo DMARD (p= 0,02). A incidência acumulada de recaídas do grupo DMARD sobre o TCZ foi 35% versus 6% (p=0,049). O uso do TCZ como 1ª 20 Capital Reumato A inflamação da parede das artérias por ela afetada é de natureza granulomatosa e costuma levar à estenose de artérias de grande calibre, na maioria dos casos. Em um estudo recente, Novikov mostrou que todos os 10 pacientes que usaram o Certolizumabe (CTZ) responderam com remissão e reduziram o uso de corticoides e metotrexato. linha apresentou menos recaídas do que com DMARDs.

Já no também recente (2018) estudo japonês randomizado, duplo cego, multicêntrico, fase 3 da Chugai, foram estudados 18 pacientes em uso de tocilizumabe SC (TCZ SC) versus 18 pacientes com placebo. O “end point” primário não foi alcançado, embora o “end point” tenha sido alto. Os resultados favoreceram o TCZ SC sobre o placebo para tempo de recaída. O TCZ SC não mostrou significância estatística a favor de TCZ + GC comparado com GC sozinho.

Na revisão sistemática de Paul Decker foram revistos 105 pacientes com TAK, dos quais 76 eram casos refratários (72%). O tempo de uso médio do TCZ foi de 1 ano. Noventa pacientes (85.7%) tiveram resposta clínica de até 3 meses. A melhora radiológica foi alcançada em 43 dos 66 pacientes (65.2%), em que foi bem pesquisada. A recaída durante o tratamento ocorreu em sete pacientes (9%). A dose de corticóides foi reduzida em 75 de 83 pacientes (90.4%). A recaída após descontinuação foi observada em 6 pacientes (46%), com tempo médio de 5 meses. Houve 28 reações adversas (10 infecções, 5 citopenias, 6 hepatites, 1 pancreatite, 1 rash, 1 CA Mama) em 18 pacientes (18%), sendo que levaram à interrupção de uso em 7 casos (7%). Essa revisão concluiu que o TCZ é seguro e efetivo em casos refratários e que o TCZ é poupador de corticóide em pacientes com ou sem Anti-TNF prévio. A recaída após a descontinuação foi frequente.

O Abatacepte também foi estudado na TAK, em um RCT duplo-cego e multicêntrico, com um desenho de estudo que imitava o bem sucedido estudo prévio em CGA (um viés de confirmação). Ele tomava por prerrogativa o fato de haver um aumento da expressão CD28 na TAK e uma extrapolação do efeito benéfico na ACG. Foi estudado na dose de 10mg/Kg, aplicado nas semanas 0, 2, 4, depois cada 4. Na 12ª semana, randomizava placebo x droga. Dos 32 pacientes iniciais, só 26 alcançaram a randomização da 12ª semana. A Taxa livre de recaída foi 40% no placebo e 22% no Abatacepte.

O Rituximabe (RTX) foi estudado na TAK apenas em uma série de 7 casos , refratários a imunossupressores. A duração de uso médio foi de 57.6 semanas, com um seguimento médio de 32 meses, 1-4 cursos de infusão de RTX. Em 3 dos 7 casos (43%) alcançou-se remissão. A prednisona foi reduzida de 25 mg/dia para 8.7 mg/dia (p = 0.012).

A grande maioria dos estudos clínicos de agentes biológicos na TAK são pequenos, curtos, observacionais, não randoCapital Reumato 21 mizados (Evidência nível 3 e força “C”). Os RCTs são escassos e pequenos. As metanálises e revisões sistemáticas são incipientes. Os estudos carregam várias dificuldades operacionais, como: diferentes critérios diagnósticos utilizados e diferentes critérios de atividades e de remissão, baixo tempo de segmento, difi culdade em diferenciar dano irreversível de atividade de doença, falta de avaliação radiológica homogênea e centralizada e variabilidade regional.

Uma revisão sistemática e metanálise recente estudou a eficácia das drogas não corticoides (não-GC) na TAK e verificou que a efetividade das drogas não-GC é limitada: taxas de remissão de ~60% e recaída em ~30%, quando dados combinados com GC. As evidências ainda foram insuficientes para recomendar uma droga não-GC sobre outra. A diferença não foi significativa. Os estudos de biológicos incluíam pacientes mais refratários, o que, por si, já é um viés de seleção. Estudos observacionais sugeriram um benefício dos anti-TNFs ou TCZ sobre as pequenas moléculas. Houve uma taxa de recaída de 31% nos biológicos versus 54% nas pequenas moléculas.

Destoando dos estudos pequenos e de curto prazo de seguimento está o Estudo Indiano de longo prazo, que acompanhou 251 pacientes com TAK, em um único centro universitário em Mumbai. A média de seguimento foi 42 meses. Ele estudou e comparou o uso de GC 0,5-1mg/kg + MMF (2-3g/dia) em 235 pacientes e também estudou o uso de biológicos em 44 pacientes (maioria TCZ em refratários a MMF + GC). Dos 235 pacientes, 173 pacientes (68.9%) atingiram remissão completa (ITAS 2010 = 0, PCR<6), 116 pacientes (65.9%) alcançaram remissão completa sustentada por todo o seguimento e 87 pacientes (49.4%) alcançaram doença inativa. A sobrevida livre de recaída foi 93% em 1 ano, 73% em 3 anos, 66% em 5 anos e 52% em 10 anos. Somente 50 pacientes (19,9%) apresentaram novas lesões. Não houve diferença entre as doses de GC de 0,5 ou 1 mg/ Kg. Esse estudo sugere que possivelmente o momento de indicação de biológicos na TAK seja apenas após a falha da associação de MMF e GC.

A estratificação de risco pode ser a chave, o estabelecimento de um algoritmo de tratamento da TAK mais eficaz. Assim sendo, é importante termos em mente os Fatores Prognósticos de complicação na TAK. O estudo francês que estudou 318 pacientes, com seguimento de 6,1 anos, concluiu que: 50% pacientes vão recorrer ou ter complicação vascular em 10 anos, sendo 42% em 5 anos e 20% no primeiro ano; sexo masculino, PCR alta e carotidínia foram independentemente associados com 2 vezes mais chance de recaída. Pode-se identificar pacientes de alto risco para complicações vasculares com a presença de 2 dos seguintes fatores: curso clínico progressivo ao diagnóstico; envolvimento de aorta torácica; retinopatia.

O Cenário está pronto para futuros estudos mais satisfatórios, com novos instrumentos validados para medir: atividade (ITAS2010), dano (TADS), recomendações radiológicas, critério para estratificação de alto risco e novo critério diagnóstico consensual ACR-EULAR, previsto para ser publicado esse ano.

Já que temos estudos com bom resultado utilizando MMF + GC, o estudo ideal com agentes biológicos na TAK seria um estudo com 2 anos de seguimento, que compare biológico + GC versus MMF + GC - já utilizando o novo critério diagnóstico ACR/ EULAR, que deve ser publicado esse ano. Existe uma necessidade de um registro brasileiro em doenças reumáticas raras ou incomuns. Precisamos evitar extrapolação tão comum na abordagem de doenças incomuns e raras.

Concluo que o uso de biológicos são promissores na TAK, especialmente TCZ, IFX e CTZ. O TCZ tem recomendação de revisões sistemáticas de estudos observacionais. O Abatacepte não é efetivo. O nível de evidência científica ainda é insatisfatório e contém dados conflitantes, consequentemente, uma recomendação de uso ainda não é possível.

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Autor:

  • Dr. Rogério da Silva Amaral
  • Reumatologista titulado pela SBR
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