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Doença cardiovascular aterosclerótica e doenças autoimunes - É preciso “desinflamar” !

As doenças cardiovasculares (CV), incluindo a aterosclerose, são as principais causas de mortalidade no século XXI, sendo consideradas um problema de saúde pública mundial. A doença aterosclerótica foi identificada em diversas múmias há 3.500 anos. A primeira descrição sobre a aterosclerose, no processo de envelhecimento, foi feita pelo genial renascentista Leonardo da Vinci, nas suas observações post-mortem .

A inflamação está envolvida na formação da aterosclerose . Na fase inicial do ateroma, os leucócitos são recrutados e há participação de citocinas pró-inflamatórias. A força motriz das complicações evolutivas associa-se às manifestações aterotrombóticas da placa, causando eventos críticos vasculares, como infarto do miocárdio (IAM), síndrome coronariana aguda (SCA), acidente vascular encefálico (AVE) e morte CV4 .

Estudos clínicos e in vitro demonstram a participação do sistema imunitário na fisiopatogenia das doenças CV e IAM prematuras nas doenças autoimunes. Alguns biomarcadores, como proteína C reativa ultra-sensível (PCR-US), interleucina-6 (IL-6) e interleucina 1beta (IL-1beta) plasmática têm sido úteis na identificação dos pacientes com maior risco de eventos CV. O colesterol fagocitado pelos macrófagos, nas lesões ateroscleróticas, aumentam a produção de IL-1beta via ativação dos inflamassomas.

O rastreamento preventivo para avaliar fatores de risco tradicionais tendem a subestimar o risco de doenças CV nos pacientes com doenças autoimunes inflamatórias. A inflamação crônica ativa está associada à ruptura da placa aterosclerótica e ao risco de aterotrombose. Os indivíduos com doenças do tecido conjuntivo autoimunes apresentam aterosclerose precoce e acelerada , ocorrendo independente dos riscos CV gerais e tradicionais.

O emprego de tecnologia na avaliação morfofuncional das lesões ateroscleróticas permite identificar pacientes com quadro subclínico e/ou estratificar indivíduos com alto risco para desenvolver eventos críticos. A angiotomografia computadorizada de coronárias (ATCC) permite visualizar lesões > 2 mm, assim como os subcomponentes da placa de ateroma. O uso do escore de cálcio coronariano com tomografia computadorizada (ECCTC) tem sido útil na avaliação de pacientes com risco indeterminado de doença aterosclerótica coronariana (DAC)7 .

A artrite reumatoide (AR) e o lúpus eritematoso sistêmico (LES) têm sido as doenças reumatológicas autoimunes mais avaliadas . Ambas apresentam maior risco de eventos CV e maior mortalidade do que a população geral, havendo uma tendência a surgirem numa idade mais precoce .

Os mecanismos responsáveis pelas complicações CV na DAC são pouco conhecidos, o que limita o uso das terapêuticas preventivas eficazes nas doenças autoimunes inflamatórias. Os fatores de risco CV não tradicionais são múltiplos. No contexto da doença aterosclerótica, o processo infeccioso pode causar uma SCA devido à vasoconstrição e/ou inflamação aguda. As Infecções oportunísticas são frequentes nas doenças autoimunes, com ou sem uso concomitante de fármacos de imunossupressores.

O uso crônico de corticosteroides, em altas doses, pode contribuir para a aterosclerose e o desenvolvimento de doença CV12. O seu uso esteve associado ao risco de insuficiência cardíaca e doença isquêmica coronária, principalmente nos pacientes com AR ou doença pulmonar crônica. Esse efeito pode ter sido decorrente da sua ação nas lipoproteínas séricas, na pressão arterial sistêmica, no peso corporal e no desenvolvimento de resistência à insulina.

ARTRITE REUMATOIDE:

Estudo de coorte em pacientes com AR identificou um risco de SCA 40% mais frequente e mais grave, quando comparados ao grupo controle. A morte súbita CV, AVE e IAM são mais frequentes nos pacientes com AR, particularmente nos pacientes com vasculite reumatoide e doença pulmonar associada à AR14. O uso de corticosteroides aumentou a incidência de doenças CV nos pacientes com AR15.

A fisiopatogenia da doença CV na AR é complexa e multifatorial. Parentes de primeiro grau de pacientes com AR apresentam maior risco de SCA, o que sugere uma susceptibilidade compartilhada genética e/ou ambiental 16. A disfunção endotelial tem sido detectada na AR, correlacionando-se com elevação da PCR-US, citocinas pró-inflamatórias, dislipidemia e maior frequência de síndrome metabólica.

O uso de testes de imagem não invasivos possui um grande potencial para detectar e estratificar o risco de DAC nos pacientes com AR. Karpouzas e cols. identificaram que pacientes com AR apresentavam maior susceptibilidade a ter placa coronariana instável, o que conferia um prognóstico mais grave para a DAC . Nesse estudo, a idade ≥55 anos e uma atividade residual da doença infl amatória (DAS28-CRP≥3.2) 28 Capital Reumato foram os únicos preditores para a presença de placas mistas ou não calcificadas nas coronárias.

LÚPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO

O LES é um fator de risco para doença CV, com uma incidência de 6 a 10% de DAC. Na faixa etária de 35 a 54 anos, o risco de IAM em mulheres com LES pode ser até 53 vezes maior do que no grupo controle. A SCA é causa de morte em 3 a 25% dos pacientes com LES. O uso de técnicas de imagem (ecografia de carótidas e ATCC) permitiram identificar um número maior de eventos coronarianos e aterosclerose subclínica no paciente com AR do que as observadas no grupo controle. Esses resultados permanecem presentes mesmo após os ajustes para controlar os fatores de risco CV tradicionais e estilo de vida.

Cerca de 2% dos pacientes com LES apresentaram uma nova placa na carótida após um acompanhamento médio de 5,8 anos, tendo uma progressão da placa de carótidas em 41% destes indivíduos. Por outro lado, 7,2% dos pacientes, livres de doença CV na avaliação inicial, apresentaram um evento CV durante o período de observação. Esse resultado foi sete vezes maior do que seria esperado utilizando apenas o modelo preditivo de risco CV de Framingham. Recentemente, o uso de ultrassonografia de carótidas permitiu classificar em até 32% dos pacientes com LES para um estrato de alto risco de eventos CV25 .

Del Rincón e cols sugeriram que doses ⩾ 8 mg/dia de prednisona podem estar associadas a maior risco de doença CV. O uso crônico de corticosteroide está associado ao desenvolvimento de obesidade, resistência à insulina e desenvolvimento de aterosclerose. Complemento, interferon, imunidade inata e adquirida, receptores Toll e disfunção endotelial estão envolvidos na fisiopatogenia da aterosclerose no LES.

O TRATAMENTO ANTIINFLAMATÓRIO E PREVENÇÃO DA ATEROSCLEROSE

Os fatores de risco devem ser controlados nas doenças autoimunes, conforme as recomendações gerais para prevenção de fatores de risco para doenças CV. Contudo, existem poucos estudos controlados para definir diretrizes específicas nas doenças autoimunes. As recomendações oficiais do EULAR são de que os pacientes com AR e outras doenças articulares inflamatórias tenham rastreamento, prevenção e tratamento dos riscos e doenças CV28 .

O uso de vacina para vírus da influenza pode ser uma medida na redução de doença CV nas doenças autoimunes. O uso de vacina para Influenza pode reduzir em 36% o risco de desenvolver doenças CV11, particularmente naqueles indivíduos com doença coronariana estabelecidas. Ainda não foi avaliado o perfil de proteção CV de outras vacinas na prevenção de doenças bacterianas e virais.

No LES, recomenda-se para a prevenção de doença CV: controle do perfi l lipídico com estatina ou ezetimibe naqueles com risco de miotoxicidade 29 30; controle da pressão arterial (< 130 X 80 mm de Hg) e uso de inibidores de enzima conversora, quando for indicado; cessar o tabagismo; uso de hidroxicloroquina, que pode ter efeito protetor nos eventos aterotrombóticos; e estratégias poupadoras de corticosteroides .

O uso de estatinas nos pacientes sem hipercolesterolemia ainda é controverso. Escárcega e cols (2018) sugerem iniciar estatinas nos pacientes com risco de Framingham (ASCVD-10 anos) > 7,5 %, ECCTC > 0 e PCR-US > 2 mg/dL5.

A relação risco-benefício do uso de AAS, em prevenção primária de doença CV, ainda é considerada elevada (risco supera os benefícios)32. Por outro lado, o seu uso está consolidado na prevenção secundária de pacientes com doença CV estabelecida. Fasano e cols sugerem o uso de AAS em baixa dose nos pacientes com LES, mas os resultados foram obtidos de uma análise retrospectiva.

Medicamentos modificadores de doença, tradicionais (sintéticos) ou biológicos, podem ter um efeito protetor vascular e metabólico na evolução cardiovascular dos pacientes com AR. O MTX pode reduzir em 28% o risco de eventos CV em paciente com AR15. Recentemente, Widdifield e cols obtiveram um resultado semelhante numa coorte, tendo observado uma redução de 20% de eventos CV, nos indivíduos com AR que iniciaram metotrexato (MTX)34.

O estudo CIRT (The Cardiovascular Infl ammation Reduction Trial) foi elaborado para avaliar os efeitos de doses baixas de MTX (15 a 20 mg por semana) na redução de IAM, AVE e morte por doenças CV, em indivíduos com doença CV, mas sem doenças autoimunes. Nos pacientes com aterosclerose estável, o uso de MTX não reduziu a incidência de eventos cardiovasculares e nem dos marcadores inflamatórios (IL-1beta, IL-6, PCR-US), tendo sido o estudo interrompido em 2018.

Um novo potencial alvo terapêutico para o controle da aterosclerose é pelo bloqueio de citocinas inflamatórias. O estudo CANTOS (the Canakinumab Anti-infl ammatory Thrombosis Outcomes Study) mostrou que a redução do processo inflamatório, via inibição da IL1beta, reduziu o risco de eventos CV mesmo na ausência de redução do perfi l lipídico. A redução do risco residual inflamatório, nos pacientes com alto risco de eventos CV, tornou-se um novo paradigma na cardiologia preventiva. Contudo, esses resultados ainda não podem ser extrapolados para os pacientes com doenças autoimunes.

Recentemente, o uso de produtos biológicos em pacientes com psoríase grave (anti-TNF, Anti-IL12/IL23 ou Anti-IL17) produziu uma remodelagem da placa coronariana não calcificada, com 6% de redução do volume da placa, identificados na avaliação por ATCC, pré e pós medicação biológica, durante 12 meses de observação .

Em resumo, os pilares da prevenção da aterosclerose, nas doenças autoimunes, são: atividade física regular, interrupção do tabagismo, uso de dieta alimentar prudente, controle adequado da hipertensão arterial e redução do colesterol-LDL38. “Desinflamar” e reduzir o risco residual inflamatório da aterosclerose passou a ser um dos desafios na prevenção da coronariopatia precoce.

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Autor:

  • Dr. Leopoldo Luiz dos Santos Neto
  • Medicina Interna
  • Universidade Brasília (UnB)
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